私たちの体を構成する細胞は、外環境の硬さや力の作用に合わせて形や強度、発生する力を適切に制御しています。しかし、細胞の機械的力に対する応答の情報伝達機構は複雑であり、未だ多くの部分が不明です。本研究は、細胞が基質の硬さに応じて細胞骨格の一つであるアクチン骨格を再構築し、収縮力を発生する構造を形成する分子機構を解析しました。私たちは、これまで細胞に張力を負荷した際に、細胞が抵抗する収縮力の発生に働くSoloというタンパク質を発見していました。Soloは、低分子量Gタンパク質RhoAの活性化因子として働き、RhoAを活性化することで必要な部位に収縮性のアクチン骨格構造を形成します。さらに、Soloと共に働くタンパク質を探索し、Soloと同じRhoAの活性化を行うLARGというタンパク質を発見しました。本研究では、LARGに注目して研究を行いました。イヌの腎臓の尿細管由来のMDCK細胞に蛍光タンパク質を付加したSoloを過剰に発現させると、Soloは細胞が接着する部位の近傍に集まって収縮力を発生させるアクトミオシンと呼ばれるアクチン骨格の構造を形成します（図1）。同時にLARＧも過剰発現させるとSoloの集積部位にLARGも集積して、アクトミオシン構造を増強することが明らかになりました（図1）。しかし、LARGだけを過剰発現させてもSoloと類似した集積は起こりませんでした。次に、Soloを発現させる際に内在性のLARGの発現をRNA干渉によって抑制すると、Soloの集積部位のアクトミオシンがほとんど形成されなくなることが分かりました。逆に、Soloを発現抑制した細胞にLARGを過剰発現させるとLARGを単独で発現させた場合に生じるアクチン重合が部分的に抑制されました。これらの結果から、SoloによってLARGによるアクトミオシン構造の形成する場所が規定されていることが強く示唆されました。さらにこのSoloとLARGの細胞における機能を解析するため、細胞が接着する基質の硬さに対する応答を解析した結果、細胞が硬い基質上で収縮力を発生させるストレスファイバーを形成することにSoloとLARGの相互作用が必要であることが明らかになりました。本研究によって、細胞がSoloとLARGを介して周囲の硬さを認識して応答する新たな分子機構が明らかになりました（図2）。
図1. MDCK細胞にYFP-Solo(緑）とmcherry-LARG(マゼンタ）を各々単独（単独の場合は他方の蛍光タンパク質のみの部分を共発現させている。）、又は、共発現させ、各々の細胞内局在とアクチン骨格の形状に対する影響を観察した。矢印は、YFP-Soloタンパク質が細胞内に集積している部位を示している。
図2. SoloとLARGを介し、細胞が基質の硬さに応じてアクチン重合を調節する分子機構のモデル。
（論文情報）
（掲載日：２０２６年７月３０日）
